Katalytische Wirkstoffsynthesen
Dr. Anahit Pews-Davtyan
Zu den zentralen Herausforderungen für die Zukunft zählt die Entwicklung neuer und verbesserter Wirkstoffe. Erfolgreiche Entwicklung von neuen Medikamenten dauert im Schnitt 10 bis 12 Jahre. Trotz intensiver Forschungsbemühungen ist in den vergangenen 15 Jahren die Zahl „wirklich neuer“ Wirkstoffe dramatisch zurückgegangen. Die Katalyse – die Wissenschaft von der Beschleunigung chemischer Reaktionen – ist in der Lage auch diesen Entwicklungsprozess zu beschleunigen. Die Herausforderungen für die Zukunft sind zum einen die derzeitigen vielen katalytischen Reaktionen, die sich immer noch auf strukturell einfache Modellsubstrate beschränken. Hier sind methodische Weiterentwicklungen notwendig, die Transformationen an „realen“ Wirkstoffkandidaten erlauben. Zum anderen sind neue „ungewöhnliche“ Funktionalisierungen, wie selektive CH-Aktivierungen, die biologische Aktivität in einfache Bausteine einführen, notwendig. So kann die Effizienz der von Leitstrukturmodifikationen signifikant verbessert werden. [1]
In diesem Zusammenhang werden in unserer Forschungsgruppe bestimmte, potentiell biologisch aktive Substanzen, wie Indole, Pyrrolo- und Indoloazepinone, Indolylmaleinimide und ähnliche Verbindungen katalytisch synthetisiert und Kooperationspartnern für biologische Tests zur Verfügung gestellt.
Indole haben eine außergewöhnliche Bedeutung als Grundbausteine in Naturstoffen und bekannten Arzneimitteln. Daraus resultiert das anhaltende Interesse an der Entwicklung von verbesserten Synthesemethoden zu deren Darstellung.[2] Aufgrund ihrer hohen Affinität zu vielen biologischen Rezeptoren gelten Indol und seine Derivate als „privilegierte“ pharmakologische Strukturen.
- Schema 1
In Schema 1 ist eine von uns kürzlich entwickelte zinkvermittelte und – katalysierte Hydroaminierung von Alkinen beschrieben, die einen einfachen und allgemeinen Zugang zu funktionalisierten Indolen ermöglicht.[3] Die erhaltenen Indolbausteine können anschließend gezielt zu potentiellen CNS-aktiven Indolwirkstoffen weiter derivatisiert werden, z.B. über palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen kommt man so zu Liganden für 5-HT6- Rezeptoren, die eine wichtige Rolle bei Depressionen, psychischen Erkrankungen, Alzheimer Krankheit, Diabetes oder Fettleibigkeit spielen.
- Schema 2
Ein anderes Beispiel (Schema 2) ist unser neuartiger Syntheseweg zu Pyrroloazepinon – Derivaten, die Analoga von bekannten Natur- und Arzneistoffen, wie Hymenialdisin, Stevensine, Latonduine und Paullonen sind. Sonogashira-Kupplung und Platin- oder Gold-katalysierte intramolekulare Cyclisierung von Alkinen sind die Schlüsselschritte bei der Herstellung dieser Verbindungen.[4]
- Schema 3
Die in Schema 3 gezeigten Indolylmaleinimide - synthetische Analoga von in der Natur vorkommenden Bisindolylmaleinimiden – sind für die Behandlung von bakteriellen und Viruserkrankungen, bzw. Autoimmunkrankheiten, wie Diabetes und Krebs von Interesse. [5] Durch metallorganische Kupplungsreaktionen – heute eines der wichtigsten Syntheseinstrumente der Wirkstoffchemie – können parallelisiert eine Vielzahl potentiell biologisch aktiver Derivate in kurzer Zeit dargestellt werden.
Literatur
[1] | a) M. Beller, A. Pews-Davtyan, Tagesspiegel 2009, 7 Mai, Nr. 20253; |
[2] | Review: K. Krüger (née Alex), A. Tillack, M. Beller, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2153-2167; Catalytic Synthesis of Indoles from Alkynes. |
[3] | a) A. Pews-Davtyan, A. Tillack, A.-C. Schmöle, S. Ortinau, M. J. Frech, A. Rolfs, M. Beller, Org. Biomol. Chem. 2010, DOI: 10.1039/b920861e; |
[4] | a) M. Gruit, D. Michalik, A. Tillack, M. Beller, Angew. Chem. 2009, 121, 7348; Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7212; |
[5] | a) A. Pews-Davtyan, A. Tillack, S. Ortinau, A. Rolfs, M. Beller, Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 992; |
